Pada 2018, Zhejiang Huahai Pharmaceutical di China melaporkan lonjakan tak terduga N-Nitrosodimethylamine (NDMA) pada pelarut sisa dalam bahan baku obat antihipertensi valsartan. NDMA, senyawa yang diduga bersifat karsinogenik oleh otoritas Amerika Serikat dan Eropa, memicu penarikan produk valsartan dari pasaran di sejumlah negara enam tahun kemudian.
Otoritas obat Amerika Serikat mengungkap akar masalah: perubahan proses sintesis valsartan oleh Zhejiang Huahai pada November 2011. Perubahan itu memicu reaksi samping pembentukan NDMA tanpa disadari, dan perusahaan dinilai gagal memprediksi potensi cemaran mutagenik saat proses baru diterapkan. Seluruh obat golongan sartan valsartan, losartan, irbesartan, candesartan, dan olmesartan rentan membentuk nitrosamin karena struktur kimianya mengandung cincin tetrazol yang dapat terbentuk lewat reaksi nitrit dan amina, reaksi yang sama dengan pembentukan nitrosamin.
Celah Kontaminasi Nitrosamin
Kasus valsartan bukan insiden tunggal. Banyak celah yang memungkinkan bahan obat tercemar: reaksi nitrit dan amina sekunder yang tak sepenuhnya hilang saat pemurnian, penurunan mutu pelarut seperti dimetilformamida (DMF) yang membentuk senyawa dialkil, pengotor dalam bahan baku, pelarut daur ulang, reagen atau katalis, hingga pengotor pada air dan eksipien. Beberapa obat, seperti ranitidin, dapat terdegradasi sendiri menjadi nitrosamin berdasarkan struktur kimianya. Cemaran juga bisa terbentuk selama penyimpanan dan distribusi.
Dari Ranitidin hingga Metformin
Pada September 2019, otoritas obat Amerika Serikat dan Eropa menemukan cemaran NDMA pada produk ranitidin, yang menyebabkan penarikan dari pasaran jika melampaui batas aman. Famotidin dan omeprazole direkomendasikan sebagai alternatif. Cemaran nitrosamin juga pernah ditemukan pada metformin untuk diabetes, serta rifampisin dan rifapentin untuk tuberkulosis.
Batas Aman Cemaran
Regulator tidak menuntut cemaran nitrosamin nol persen karena senyawa ini juga ditemukan pada makanan sehari-hari, seperti keju. Kadar asupan yang dianggap aman dijadikan acuan. Untuk NDMA, batas aman adalah 96 nanogram per hari. Jika melewati batas, risiko karsinogenik meningkat secara terus-menerus dalam jangka panjang.
